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什么是DNA甲基化及其机制？

什么是DNA甲基化及其机制？

DNA甲基化是最早发现的修饰途径之一，存在于所有高等生物中。DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。

DNA甲基化的主要形式:5-甲基胞嘧啶、N6-甲基腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤。

真核生物细胞内存在两种甲基化酶活性:

日常型甲基转移酶:对半甲基化的DNA有较高的亲和力，特异性强

从头合成型甲基转移酶:不需要母链指导，但很慢

DNA甲基化抑制基因转录的机理:

DNA甲基化导致某些区域DNA构象变化，从而影响了蛋白质与DNA的相互作用，抑制了转录因子与启动区DNA的结合效率。

基因甲基化利于生物的变异吗

基因甲基化利于生物的变异。

人的DNA在分化，衰老等生理情况下，以及在疾病等病理情况下，以及在DNA复制过程中，都会发生变化：如DNA的修饰：随着分化的进行，有些基因要大量表达，而有些基因要‘永久封闭’，这些都可以由DNA甲基化，磷酸化等修饰来实现。

原理

DNA甲基化是最早被发现、也是研究最深入的表观遗传调控机制之一。广义上的DNA甲基化是指DNA序列上特定的碱基在DNA甲基转移酶的催化作用下，以S—腺苷甲硫氨酸（S—adenosyl methionine，SAM）作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基基团的化学修饰过程。

DNA甲基化的去甲基化

有两种方式： 1） 被动途径： 由于核因子N F 粘附甲基化的DNA，使粘附点附近的DNA不能被完全甲基化，从而阻断DNM T1 的作用； 2） 主动途径： 是由去甲基酶的作用，将甲基基团移去的过程。在DNA 甲基化阻遏基因表达的过程中，甲基化CpG 粘附蛋白起着重要作用。虽然甲基化DNA 可直接作用于甲基化敏感转录因子E2F、CREB、A P2、CM ycöM yn、N F2KB、Cmyb、Ets，使它们失去结合DNA 的功能从而阻断转录，但是，甲基化CpG 粘附分子可作用于甲基化非敏感转录因子（SP1、CTF、YY1）,使它们失活，从而阻断转录。人们已发现5 种带有恒定的甲基化DNA 结合域（MBD ) 的甲基化CpG 粘附蛋白。其中M ECP2、MBD1、MBD2、MBD3 参与甲基化有关的转录阻遏；MBD1 有糖基转移酶活性，可将T 从错配碱基对TöG 中移去，MBD4 基因的突变还与线粒体不稳定的肿瘤发生有关。在MBD2 缺陷的小鼠细胞中，不含M ECP1 复合物，不能有效阻止甲基化基因的表达。这表明甲基化CpG 粘附蛋白在DNA 甲基化方式的选择，以及DNA 甲基化与组蛋白去乙酰化、染色质重组相互联系中的有重要作用。

哺乳动物一生中DNA甲基化水平经历2次显著变化，第一次发生在受精卵最初几次卵裂中，去甲基化酶清除了DNA分子上几乎所有从亲代遗传来的甲基化标志；第二次发生在胚胎植入子宫时，一种新的甲基化遍布整个基因组，甲基化酶使DNA重新建立一个新的甲基化模式。细胞内新的甲基化模式一旦建成，即可通过甲基化以“甲基化维持”的形式将新的DNA甲基化传递给所有子细胞DNA分子。

程晓东发现DNA甲基化运作机制『转载』

摘要：埃默里大学医学院的科学家们发现了哺乳动物真核细胞用于复制甲基化信息的分子机制。科学家们通过X射线衍射晶体分析法对UHRF1蛋白的SRA区域进行结构分析，他们发现在复制酶拷贝DNA序列的时候，这一蛋白起书签样的作用。

DNA甲基化对基因表达的调控机制

DNA甲基化发生于DNA的CpG island（CG序列密集区）。发生甲基化后，那段DNA就可以和甲基化DNA结合蛋白相结合。结合后DNA链发生高度的紧密排列，其他转录因子，RNA合成酶都无法再结合了，所以这段DNA的基因就无法得到表达了。

一般研究中所涉及的DNA甲基化主要是指发生在CpG二核苷酸中胞嘧啶上第5位碳原子的甲基化过程，其产物称为5—甲基胞嘧啶（5—mC），是植物、动物等真核生物DNA甲基化的主要形式，也是发现的哺乳动物DNA甲基化的唯一形式。

扩展资料

由于Dnmtl和Dnmt3基因家族没有针对CpG二核苷酸序列的特异性，人们因此提出了DNA甲基化转移酶发现靶位点的机制。首先，甲基化转移酶并不是同等地接近所有染色体区域。

具有染色体重构和DNA螺旋酶活性的蛋白质能调节哺乳动物细胞内DNA甲基化，如SNF2家族2个成员ATRX和Lsh；其次，附件因子（蛋白质、RNA等）能召集DNA甲基化转移酶到特定基因组序列或染色体结构中，如pRB蛋白等能够与Dnmtl作用，在S期晚期将它召集到高度甲基化的异染色质区。

参考资料来源：百度百科-DNA甲基化

又是知道什么是DNA甲基化及其机制？

dna甲基化是最早发现的修饰途径之一，真核生物中甲基化仅发生于胞嘧啶，即在dna甲基化转移酶（dnmts）的作用下的cpg二核苷酸5’端的胞嘧啶转变为5’-甲基胞嘧啶。大量研究表明，dna甲基化能引起染色质结构、dna构象、dna稳定性及dna与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。dna甲基化通常抑制基因表达，去甲基化则诱导了基因重新活化和表达。这种dna修饰方式在不改变基因序列的前提下实现对基因表达的调控。脊椎动物dna甲基化状态与生长发育调控及生理状态密切相关，比如在肿瘤发生时，抑癌基因cpg岛以外的cpg序列非甲基化程度增加，cpg岛中的cpg则程高度的甲基化状态，导致抑癌基因表达的下降。

原核生物中甲基化多发生在cca/tgg和gatc序列；真核生物中dna甲基化一般发生在cpg位点上；哺乳动物dna甲基化只发生在cpg岛的胞嘧啶，植物甲基化发生在cpg和cpnpg。甲基化会使胞嘧啶转为5-甲基胞嘧啶，cpg位点在基因组是不常见的，主要密集于接近基因启动子的位置，统称为cpg岛。cpg位点的甲基化可以对基因表现有重要的影响。

哺乳动物中，cpg序列在基因组中出现的频率仅有1%，远低于的其它双核苷酸序列。但在基因组的某些区域中cpg序列密度很高，可以达均值的5倍即所谓的cpg岛。通常，cpg岛大约含有500多个碱基，位于基因的启动子区或第一个外显子区。

在哺乳动物基因组中约有4万个cpg岛，而且只有cpg岛的胞嘧啶能够被甲基化。

甲基化概念及功能简述

真核生物基因表达受多种机制、多层面的综合调控。基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并可遗传现象，称为 表观遗传(epigenetic)现象 。

表观遗传学：调控机体基因表达的最重要途径之一。

如图所示，真核生物基因表达调控层次：1. DNA水平调节；2. 转录水平调节；3. 转录后水平的调节；4. 翻译水平调节；5. 翻译后加工的调节。

然而，表观遗传学的调节机制主要包括 DNA甲基化 、 组蛋白修饰 、 非编码RNA作用 等多种形式，其中， DNA甲基化是目前研究的比较清楚的表观遗传修饰方式 。

真核细胞内甲基化状态有3种：持续的低甲基化状态（如持家基因的甲基化）、诱导的去甲基化状态（如一些发育阶段特异性基因的修饰）和高度甲基化状态（如人类女性细胞内缢缩-失活的X染色体的甲基化）。

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人体内，DNA甲基转移酶主要有四种：DNMT1、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。

研究证明， 细菌DNA复制起始与DNA甲基化 及DNA与细菌质膜的相互作用 有关 ，DNA甲基化作为一种标签决定了复制起始点，控制了复制起始，使得DNA复制与细胞分裂保持一致；DNA错配修复是细胞增殖过程中纠正DNA复制错误的重要手段。复制后双链DNA在短期内（数分钟）保持半甲基化状态，错配修复系统从而能够区分旧链与新链，为新链中掺入的错误碱基提供了分子标记。

DNA甲基化为非编码区（如内含子等）的长期沉默提供了一种有效的抑制机制。 基因启动区域内CpG位点的甲基化通过三种方式影响基因转录活性 ：DNA序列甲基化直接阻碍转录因子的结合；甲基CpG结合蛋白结合到甲基化CpG位点与其他转录抑制因子相互作用；染色质结构的凝集阻碍了转录因子与其调控序列的结合。

在胚胎发育的过程中，基因组范围内的 DNA甲基化水平会发生剧烈的改变 ，其中，改变最为剧烈的是 配子形成期与早期胚胎发育阶段 。错误甲基化模式的建立可能会引起人类疾病，如脆性X染色体综合征。

肿瘤中普遍存在DNA甲基化状态的改变，其特点是总体甲基化水平的降低与局部甲基化水平的升高。在肿瘤细胞中，癌基因处于低甲基化状态而被激活，抑癌基因处于高甲基化状态而被抑制。

参考链接：

DNA甲基化知识概述

  DNA甲基化作为一种可遗传的表观遗传修饰，在生物个体的生长发育与繁殖过程中，维持遗传物质的稳定性是至关重要的。在真核生物基因组中，编码基因仅仅占一小部分，例如在人类基因组中编码基因还不到2％，那么在大量非编码DNA存在的情况下，实现精确控制基因的表达，降低周围的转录噪音对生物体至关重要，而DNA甲基化则为非编码DNA的长期沉默提供了一种有效的抑制机制。近年来的大量研究表明，DNA异常甲基化与肿瘤的发生、发展、细胞癌变有着密切的联系。DNA甲基化在肿瘤中的作用主要表现在以下几个方面：一是甲基化的CpG岛二核苷酸中的胞嘧啶以较高的频率脱氨基变成胸腺嘧啶，造成基因突变；二是抑癌基因和DNA修复基因由于超甲基化而沉默；三是癌基因甲基化水平降低而活化；四是基因组总体甲基化水平降低使转座子、重复序列活化导致染色体稳定性下降。这些因素是导致肿瘤发展、转移、恶化最终导致患者死亡的重要原因。DNA总体甲基化水平和特定基因甲基化程度改变可作为肿瘤诊断指标。正是由于DNA甲基化在维持正常细胞的功能、基因组结构稳定、遗传印记、胚胎发育、及肿瘤和疾病的发生、发展等方面发挥重要作的作用，所以在科研中受到越来越多的重视。

  在基因组所有甲基化的碱基中占比最多的是5-甲基胞嘧啶（5mC），在哺乳动物中占比为98%左右，由DNA甲基转移酶家族（Dnmts）催化甲基从S-腺嘌呤甲硫氨酸（SAM）转移至胞嘧啶残基的第五个碳而形成。与此同时，5mC可以在氧化蛋白TET的作用下转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），进一步在TET的氧化下转化为5-甲酰基胞嘧啶（5-fC），最终在TET的氧化下转化为5-羧基胞嘧啶（5-caC）。在基因组中含有很多CpG结构，60%～ 90% 的CpG 都被甲基化，未甲基化的CpG 成簇地组成CpG 岛，位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点。关于甲基化的维持只要受DNMT1和UHRF1两个蛋白控制，用于在DNA复制时让新生成的链维持原有的甲基化模式。目前，在植物中，主要存在两种去甲基化方式，一是被动去甲基化，即DNA复制时新生成的链丢失甲基化；二是主动去甲基化，在DNA糖基化酶（DME）和ROS1的作用下，通过碱基错配修复途径（BER）去除甲基化。在哺乳动物中，被动去甲基化与植物相同，而DNA修复酶-胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）在DNA主动去甲基化上扮演了重要角色，关于主动去甲基化的过程还需进一步的研究。

  目前，关于DNA甲基化的测序方法分为两大类，一类是以蛋白质特异性结合为基础的富集方法，该类方法类似ChIP-seq，可以将甲基化区域富集下来，然后测序分析甲基化情况，该类方法有一个很明显的缺点就是不是单碱基分辨率水平，因为富集到只是区间没法确定具体是哪一个位置发生了甲基化。如果只是想知道某些区域是否发生甲基化，得到一个定性的结论，那么用该类方法就很方便；二是以C碱基转化为T碱基为基础的测序方法，随着技术的发展，该类方法又可以分为两种技术，一种是将未甲基化的C碱基转化为T，另一种是将甲基化的C碱基转化为T。目前市场上还是以未甲基化的C碱基做转化的方法为主流，这其中以重亚硫酸盐处理的方法被大家认为是甲基化测序的“金标准”。该类方法有一个很明显的特点就是甲基化的分辨率可以达到单碱基的水平，再结合NGS的高通量特点，让科研人员很容易就能得到全基因组上的甲基化图谱。虽然优势很明显，但其也存在一些缺陷，体现在以下几个方面：1、对DNA的破坏，亚硫酸盐处理的反应条件比较剧烈，高温高酸的条件下会使很多DNA序列发生降解，使得DNA序列的多样性下降。为了达到很好的建库效果就需要高质量高有浓度的DNA样本；2、亚硫酸盐处理方法依赖未碱基化的C碱基转化为T碱基，而基因组范围内95%左右都是为甲基化的C，转化后导致文库碱基严重失衡，对测序结果造成影响，故这类文库上机测序时需要参入一定比例的Phix文库。同时，如果C->T的转化效率低，由于其基数很大也会造成很高的假阳性。随着技术的发展，一些将甲基化的C转碱基化为T的方法崭露头角脚，这些技术的天然优势就是甲基化的C碱基本身占比就很少，而且反应条件比较温和，基本不会引起DNA降解保持很好的序列多样性和复杂度，通过测定C->T转化有一种“所见即所得的感觉”，可以降低假阳性的产生。Bisulfite-free技术也在发展。虽然这些技术还不很成熟，但其优势却很明显，未来技术成有所突破一定会让其成为主流。

  通过对DNA甲基化方面的知识做一个梳理，自己从中有所收获。个人觉得了解一个方面的知识，最好的方法可能是找一些好的综述来阅读。关于DNA甲基化，下面给出了一篇不错的综述，虽然文章发表于2014年，距离现在已经过去有些年限，但对于不了解的人来说里面的内容还是属于比较经典的，值得一看。今天就分享到这了~~~

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