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微卫星不稳定性与肿瘤的诊断和治疗

微卫星不稳定性与肿瘤的诊断和治疗

最佳答案近年来微卫星不稳定性与肿瘤发生发展的关系成为肿瘤标志物研究、肿瘤的特性及其预后的研究热点，本文将对目前微卫星不稳定性的药物研究进展进行简单总结。

微卫星不稳定性与错配修复缺陷

微卫星（microsatellite）又称简单重复序列，是存在于基因组中的一些小片段核苷酸的重复序列，重复单位一般由1

6个核苷酸组成，15-65个这些序列在基因组上重复分布就构成了一段微卫星微卫星序列（如下图所示）。人类基因组约存在55000

100000组微卫星序列，它们广泛分布在基因组的各个角落，但在染色质末端的部分出现频率较高。微卫星的存在具有广泛性，原核、真核细胞的基因组中都有微卫星的存在。目前研究已经鉴定并确认至少2000个的人类基因组多态性微卫星标记，其中很大一部分已经被应用于遗传连锁研究。

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微卫星序列具有高度保守性和稳定遗传性，属非转录和组成型基因，根据特点可将微卫星归结为一类呈高度多态的遗传标志，应用于个体鉴定、人类基因分析等方面。实验研究证明这些序列可以影响某些细胞基因的表达，对基因组起着直接或间接的调节作用，它们定位、连接于多个重要的基因位置，这些位置不仅与人类疾病相关的标记，而且直接与病因学相关。

微卫星不稳定性 （microsatellite instability， MSI ），即由于复制错误导致微卫星区域出现碱基对的插入或丢失的现象，MSI最先在结直肠癌中被发现并被认为是遗传性非息肉病性结直肠癌 （hereditary non－polyposis colorectal cancer，HNPCC，又称Lynch综合征）的特征，此后又发现于多种散发性肿瘤中（如胃癌、肺癌、子宫内膜癌）。

目前认为微卫星不稳定性的原因主要有以下三种：

1点突变

点突变造成MSI的机制很好理解。某些肿瘤由于DNA损伤修复功能遭到破坏，基因组不稳定性增加，反应在微卫星序列上的结果就是MSI。

2 滑链错配（slipped-strand mispairing）

一般认为DNA复制过程中的滑链错配（slipped-strand mispairing）是导致重复序列多态性的主要机制。复制滑动是在DNA合成过程中，一条单链DNA可以发生一过性脱位，生成一个中间性的结构后，再与另一条DNA单链错配，形成链滑动，继续DNA的复制或修复。滑动错配可以造成缺失、插入或碱基替换：

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3 错配修复缺陷（MMR deficient，dMMR）

微卫星序列是DNA复制过程中最容易发生错配的序列，需要错配修复（mismatch repair，MMR）相关蛋白进行修复。MMR是一种高度保守的细胞过程，在DNA复制过程中起着重要的作用。MMR主要负责在DNA复制后对碱基进行修复，另外也可以修复一些小的核苷酸插入或缺失。执行MMR功能的关键基因包括MutL同源物1（Mult homolog 1，MLH1）、MutS同源物2 （Mult homolog 2，MSH2）、MSH6和减数分裂后分离增加2（postmeiotic segregation increased 2，PMS2）等。MMR蛋白在DNA复制、遗传物质重组和化学或物理损伤过程中以异二聚体复合物的形式存在，这些复合物包括MutSα（MSH2蛋白与MSH6蛋白组合）、MutLβ （MLH1蛋白与PMS1蛋白组合）、MutSβ（MSH2蛋白与MSH3蛋白组合）和MutLα （MLH1蛋白与PMS2蛋白组合）。在DNA复制发生错配后，首先MutSα识别并结合DNA链，招募MutLα，经构象改变后，从错误位点释放，随后招募核酸外切酶-1切除错配区域，复制因子A稳定单链DNA，由DNA聚合酶Polδ和增殖细胞核抗原形成的复合物填补空缺，最后由DNA连接酶修复缺口。有研究证实，MMR使DNA复制的准确性提高了100～1000倍。若MMR基因或蛋白功能缺陷，DNA复制错误得不到修正，错误的逐渐积累加剧基因的变异，进而产生dMMR表型。

根据MSI水平的高低，可将MSI分为三种类型：低微卫星不稳定（low microsatellite instability，MSI-L）、高微卫星不稳定（high microsatellite instability，MSI-H）以及微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）dMMR是高水平微卫星不稳定的必要条件，在临床实践中，基本可以将dMMR等同于MSI-H。

MSI与疾病

MSI是许多疾病的特征，其中绝大多数为肿瘤，在非肿瘤疾病中以Lynch syndrome林奇综合征最为著名。

林奇综合征是一种由错配修复（MMR）基因突变导致，易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的常染色体显性遗传病。包括已经患有肿瘤和尚未发生肿瘤的人。是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征，过去多称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），以强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病。由于HNPCC这个命名强调的是这类患者易患结直肠癌，而忽略了其肠外肿瘤的高发率，现许多学者和机构提倡重新命名为“林奇综合征”更合适。

1895年，美国病理学家Warthin发现他的女裁缝家庭的许多成员死于肠道或女性生殖器官的肿瘤。根据其家族史，Warthin于1913年发文将该家系称为“癌易感家族”。1966至1967年Creighton大学医学院的Henry Lynch先后报道了8个遗传性癌家系的发病情况，并总结出其临床特征：恶性肿瘤部位分布广泛，多原发癌多见，结肠癌和子宫内膜癌发生率明显高于普通人群，由于当时对于家族性腺瘤息肉病（familial adenomatosis polyposis，FAP）的认识己经非常清楚，Lynch认为这些家族不同于已报道的FAP及Gardner综合征，其大肠癌不是由息肉发展而来。Lynch将这种不同于FAP的遗传性癌家族称为“癌家族综合征”，1984年Boland将之命名为林奇（Lynch）综合征。后续研究者逐渐认识到MMR家族蛋白功能异常在林奇综合征发生中的作用：大多数林奇综合征家系（85%

90%）检测到的是MLH1和MSH2突变，剩余的10%

15%的家族存在MSH6的突变，少数存在PMS2的突变。研究证明，林奇综合征和部分散发性大肠癌的发生与癌基因激活和抑癌基因失活关系不大，而是由于错配修复基因突变引起MSI所致。目前MSI/dMMR检测已经成为国际上筛选林奇综合征患者的重要诊断指标。

除了林奇综合征以外，某些肿瘤中也存在着较高的MSI。肿瘤的发生是一个多基因参与的生物学过程，目前已发现，人类多个部位的肿瘤与错配修复缺陷有关。如下图所示：

此处需要注意，虽然广泛的基因突变是几乎所有肿瘤的共同特征，但高水平的MSI并非在所有的肿瘤中都可以观察到。研究显示，在结直肠癌（COAD）、子宫内膜肿瘤（UCEC）等肿瘤中MSI较高（后文中也可以看到，这些肿瘤中MSI的水平可以指导免疫治疗用药）：

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MSI 检测的临床意义

目前，有关MSI检测的临床意义有如下观点：

一、MSI与Lynch综合征筛查 。如上文所述，MSI是Lynch综合征的特征现象，约90% Lynch综合征表现出MSI-H，目前MSI检测已经成为林奇综合征筛查的标准方案。

二、MSI与结直肠癌的预后 。临床研究证实，MSI与结直肠癌的预后有着密切的关系。 MSI-H 结直肠癌患者相比 MSS 患者具有显著的生存优势，临床表现较差，但预后更好。研究证 实，针对Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者，MSI-H 患者的总生存期及无病生存期明显延长。美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的结直肠癌指南，建议所有有结直肠癌史的病人都应进行 MSI 检测。

三、MSI与指导用药 。研究证实，MSI-H的结直肠癌Ⅱ期患者不能在氟尿嘧啶（5-FU）治 疗中获益。但dMMR会导致动态的超突变状态，从而导致肿瘤细胞新生抗原的持续产生，使其受到免疫监视。研究发现，与pMMR（proficient MMR）相比，dMMR的CRC具有较高的突变量，并对ICIs（免疫检查点抑制剂）治疗具有更高的客观反应率，ICIs单药治疗的反应率在dMMR CRC中为30%～50%。美国FDA先前已经批准PD-1免疫治疗单抗Pembrolizumab、Ipilimumab和Nivolumab用于具有错配修复缺陷dMMR/MSI-H 表型的转移性结直肠癌（mCRC）的末线治疗。除了mCRC 的治疗外，2017年5月，美国FDA批准了PD-1抗体 Pembrolizumab用于治疗成人和儿童具有dMMR/MSI-H 表型的没有其他治疗选择的，不可切除或转移性实体瘤患者。 然而，FDA此次批准未能说明免疫治疗的最佳治疗顺序、最佳的治疗持续时间，以及在Keytruda中是否可以添加其他药物等问题，因此，可将此次批准视为ICIs治疗MSI-H/dMMR肿瘤的一次探索性尝试。2019年，Keytruda又获批治疗MSI-H/dMMR的子宫内膜瘤。除了Keytruda，Y药和O药也在MSI-H/dMMR肿瘤的治疗中占有一席之地：

MACE是什么医学简写

最佳答案外科手术主要不良心脏事件( MACE)

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MSI母亲声音陪伴对早产宝宝有作用吗？

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妈妈心音语音让早产宝宝更好的全面发育

哈弗医学院Amir Lahav教授等研究证明早产儿接触母亲的声音可能会为新生儿提供必要的听觉适应能力，以塑造听力和语言发展的大脑皮层。

玛丽斯特普国际组织是什么性质的组织？

最佳答案玛丽斯特普国际组织（MSI）是一个总部位于英国，致力于向基层群众提供优质的性与生殖健康宣传教育与服务的公益组织。玛丽斯特普国际组织中国代表处（MSC）是一个公共卫生领域的非营利性公益组织，正式成立于2000年。延续MSI的宗旨， MSC通过同政府部门、 群众团体、 研究机构和媒体建立良好的合作关系， 在生殖健康包括艾滋病预防的倡导、 交流和行为改变、 能力建设与合作、 提供服务等方面展开细致高效的工作。 MSC专注于中国的脆弱人群， 特别是未婚青少年、流动人口和艾滋病感染者。MSC致力于提供相应的低成本高效率和可持续的生殖健康教育和服务，倡导积极、 健康和负责任的生活态度。

MSC认为中国的未婚人群在性与生殖健康教育和服务方面有着大量未被满足的需求，因为他们很少有机会获得性与生殖健康包括艾滋病的信息和服务。因此，借鉴现代市场与公共健康教育的成功经验，MSC推出以“你我” (You&Me)为品牌导向、面对青少年的一系列宣传教育和服务项目。“你我” (You&Me)是一个性与生殖健康包括艾滋病预防教育与服务的公益品牌，目的在于以青少年喜闻乐见的方式降低中国未婚青少年的非意愿怀孕及艾滋病在内的性传播疾病发生的几率。“你我” (You&Me)旨在建立一个互动的信息交流和服务平台, 鼓励青年人对待爱情、性和生活采取健康、负责和积极向上的态度。 “你我” (You&Me)品牌正在玛丽斯特普国际组织中国代表处有关项目实施区域发挥着越来越大的作用。“你我” (You&Me)的原则是：坦诚的交流、相互的负责、审慎的选择和积极的生活。

你我的共识是: 你我同交流，你我同思考，你我同决定，你我同行动！

英国玛丽斯特普国际组织（MSI）是一个总部位于英国伦敦，致力于生殖健康教育与服务的国际非营利性公益组织，在全球39个发展中国家同包括政府在内的各种组织与机构开展合作，向广大的低收入育龄群众提供生殖健康和避孕节育及艾滋病预防的宣传教育和服务。

玛丽斯特普国际组织中国代表处（MSC）尤其关注中国在性与生殖健康领域里的脆弱群体，如未婚青少年、流动人口和艾滋病病毒感染者等。秉乘英国玛丽斯特普国际组织丰富的工作经验和优良的为育龄人群贴心服务的传统，玛丽斯特普国际组织中国代表处致力于提供高效率、低成本和可持续的生殖健康教育与服务，努力提高中国广大基层育龄群众、特别是未婚青少年的性与生殖健康知识和水平。

中国是世界人口第一大国，13亿的人口中，10-24岁的青少年约为3.27亿，占人口总数的26%。流动人口大幅增加，达到1.2亿，以未婚青年占绝大多数。随着改革开放的进程，中国社会的很多传统观念、行为规范和生活方式都受到了巨大的挑战。这些，也同时显现在青少年生殖健康状况上。

调查显示，中国青少年生殖健康的现状和所面临的挑战主要表现在以下几个方面：

(1). 性成熟提前，结婚年龄推迟，待婚期延长。

据统计，我国90年代青少年的性成熟年龄比60年代平均提前了2岁，而结婚年龄却平均延后2~3年，待婚期明显延长。

(2). 观念的改变。

大量调查显示，我国青少年的性观念越来越开放，呈现多元化。首次性行为平均年龄降低。2001年北京市政协在调研中发现，有48.8％的中学生对婚前性行为持认可态度。婚前性行为呈现出低龄化的趋势。

(3). 性与生殖健康教育相对滞后，性知识缺乏，未婚妊娠和人工流产现象增多。

青少年普遍缺乏全面、系统的生殖健康知识。1995～1996年上海市在2580名婚检女青年中调查发现，有49.9％不知道易孕期，28.0％不知道偶尔性生活可否怀孕。虽然绝大多数被调查者知道至少一种避孕方法，但很多人不知道如何正确使用。知识的缺乏导致了很多严重的后果，比如未婚先孕、未婚流产、性病艾滋病流行等等。在对北京妇产医院1998年接受中期引产手术的女性调查中发现，未婚者占到近一半，其中20岁以下的女性达到14％，年纪最小的只有十五、六岁。1999年中国艾滋病病毒感染者中16~29岁的青少年竟然占到全部感染者的67.5%

(4). 缺乏专门为青少年提供的生殖健康服务。

首先，缺乏专门为青少年提供生殖健康服务的机构和场所。在传统的医疗卫生体制中，处于青春期的青少年又被称为“医学孤儿”，处于儿科、内科和妇科“三不管”地带。其次，很少有为青少年提供生殖健康服务受过特别培训的专业人员。第三，缺乏青少年所喜欢的、并乐于接受的生殖健康服务方式。

青少年的生殖健康是一个世界性的问题。在1994年开罗国际人口与发展大会上，包括中国政府在内的与会各国政府共同签署《行动纲领》声明：“青少年作为群体的生殖健康需求迄今为止一向为现存的生殖保健所忽视；在国际社会的支持下，各国应保护和提倡青少年获得生殖健康教育、宣传和保健的权力，并大力减少青少年怀孕的数目；敦促各国政府在非政府组织协作下，满足青少年的特别需求，并制定满足这些需求的方案。”

中国作为世界上政府开展计划生育服务工作最为完善的国家，为世界人口数量的降低和人口素质的提高做出了榜样和巨大的贡献。作为中国社会未来发展支柱力量青少年的身心健康，需要全社会的关注。

近年来，中国青少年的生殖健康包括艾滋病的预防教育已经成为政府部门关注的重要问题，在全国范围内不但将生殖健康包括艾滋病的预防教育纳入正规的学校教育渠道，而且支持非政府组织和国际组织在青少年生殖健康教育和服务领域发挥积极作用。

针对这种情况，MSC在中国开设了青少年健康服务中心。

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