广西甲基化研究

今天运困体育就给我们广大朋友来聊聊广西甲基化研究,希望能帮助到您找到想要的答案。

本文目录导航：

• 1、什么叫甲基化?
• 2、甲基化套路
• 3、甲基化是什么意思
• 4、蛋白质甲基化检测常用方法？
• 5、人类基因工程进展如何了?什么时候实现长生不老?

什么叫甲基化?

优质回答甲基化（Methylation）指向底物引入甲基的过程,一般是以甲基取代氢原子.

在生物系统内,甲基化是经酶催化的,这种甲基化涉及重金属修饰、基因表达的调控、蛋白质功能的调节以及核糖核酸(RNA)加工.重金属修饰可以在生物系统外发生.组织样本的化学甲基化也是组织染色的方法之一.

甲基化是蛋白质和核酸的一种重要的修饰,调节基因的表达和关闭,与癌症、衰老、老年痴呆等许多疾病密切相关,是表观遗传学的重要研究内容之一. 最常见的甲基化修饰有DNA甲基化和组蛋白甲基化.

甲基化套路

优质回答和甲基化有关的。

可以先了解下甲基化：

450k甲基化基础

450K甲基化芯片数据处理传送门

450k甲基化芯片常用工具包：ChAMP和minfi等。

甲基化的一些预备知识

甲基化程度的量化

DMP（或DML，差异甲基化位点）与 DMR（差异甲基化区域）的关系。如何定义DMR？

一般来说，DMR是通过统计bump来计算出来的，可以参考： ChAMP 分析甲基化芯片数据-差异分析下篇

一般来说，我们还会关注两个方面的信息：DMR与CpG岛的关系，DMR与基因的关系。

DMR与CpG岛的关系：图片来自 ShengXinRen

关于DMR或DMP与基因的关系（笔者特别关注甲基化位点的功能注释），简要总结如下。

一般而言，启动子区域的甲基化程度影响基因的转录（但也有报道说第一外显子等位置的甲基化也与基因的转录相关）。如何描述一个基因的转录相关的甲基化程度呢？

有个论坛上是这么说的（ ShengXinRen ）：

也有人总结如下：

以及这种说法（ ）：

另外，补充一个知识（ “启动子预测”技能 ）：

感觉暂时并没有统一的标准。

可以自己尝试各种界定标准：

1、 TSS上游1500bp、2000bp、5000bp内的甲基化位点的平均值；

2、 TSS上游及下游1500bp、2000bp、5000bp内的甲基化位点的平均值；

3、 TSS上游1500bp、2000bp、5000bp内或5-UTR或第一外显子的甲基化位点平均值。

考虑5000是因为CpG岛的加上两边的Shore一般可达到6kb左右。注意到，5-UTR是第一外显子的一部分。有时候甚至还可以加上是否为CpG岛（或Shore）这个限定。

下图来自： 彻底搞清楚promoter, exon, intron, and UTR

3.4分，简单的肠癌甲基化分析。主要涉及差异分析、关联分析、功能注释。

解读： 如何从甲基化入手，轻松整篇预后标志物的文章

1、 数据质控 ：共485,577个基因座的DNA甲基化数据，在预处理数据和质量控制后，保留了467,971个探针。

2、 差异筛选 ：minfi包筛选DMR（差异化甲基化区域），这一步类似于RNA-Seq的筛选差异基因。结果：最终得到675个差异甲基化区域，其中654个上调。

3、 注释和功能

3-1 DMR的注释 ：这些DMR区域与基因的关系是什么呢？我们利用这些差异甲基化区域的位置与基因的各个元件位置的关系，观察这些差异甲基化区域主要分布在基因的哪些位置上。结果：上调的甲基化区域大多数位于基因的第一外显子，5'UTR，TSS200，TSS150和基因体中，而只有少数UMR位于基因间和3'UTR中区域，同样的下调的甲基化区域也有相同的现象。

3-2 DMR与CpG岛的关系 ：差异甲基化区域与CpG岛的关系如图，从中可以看出上调的差异甲基化区域主要聚集在CpG岛区域，而下调的差异甲基化区域主要聚集在低CpG岛密度区域。

总结：

在本研究中，在大量COAD样品中进行了DNA甲基化谱的综合分析，以研究COAD中存在的改变的DNA甲基化模式。COAD样品和邻近组织样品之间的DNA甲基化谱的比较揭示了COAD样品中异常的DNA甲基化变化，并导致675个DMR的鉴定，包括654个高甲基化和21个低甲基化DMR。这些结果与先前的研究结果一致，即DNA高甲基化是结直肠癌的常见特征。

此外，这些DMR可用于有效区分COAD样品和相邻组织样品，这表明DMR可能在COAD的形成中具有致病作用。基因组分析显示，DMR主要位于启动子区域（包括第1 外显子，5'UTR和TSS）和体区，这与之前在其他类型癌症中的观察结果一致。在基因间和 3'UTR 区域中仅发现了一小部分DMR。此外，大多数高甲基化DMR位于CpG岛中，而大多数低甲基化DMR不位于CpG岛或注释基因中。

甲基化是什么意思

优质回答甲基化是指从活性甲基化合物（如S-腺苷基甲硫氨酸）上将甲基催化转移到其他化合物的过程。

甲基化是可形成各种甲基化合物，或是对某些蛋白质或核酸等进行化学修饰形成甲基化产物。在生物系统内，甲基化是经酶催化的，这种甲基化涉及重金属修饰、基因表达的调控、蛋白质功能的调节以及核糖核酸（RNA）加工。

蛋白质甲基化。蛋白质甲基化一般指精氨酸或赖氨酸在蛋白质序列中的甲基化。精氨酸可以被甲基化一次（称为一甲基精氨酸）或两次（精氨酸甲基转移酶（PRMTs）将两个甲基同时转移到精氨酸多肽末端的同一个氮原子上成为非对称性甲基精氨酸，或者在每个氮端各加一个甲基成为对称性二甲基精氨酸）赖氨酸经赖氨酸转移酶的催化可以甲基化一次、两次或三次。

在组蛋白中，蛋白质甲基化是被研究最多的一类。在组蛋白转移酶的催化下，S-腺苷甲硫氨酸的甲基转移到组蛋白。某些组蛋白残基通过甲基化可以抑制或激活基因表达，从而形成为表观遗传。蛋白质甲基化是翻译后修饰的一种形式。

甲基化的类型介绍：

1、DNA甲基化

脊椎动物的DNA甲基化一般发生在CpG位点（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点，即DNA序列中胞嘧啶后紧连鸟嘌呤的位点）。经DNA甲基转移酶催化胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶。人类基因中约80％—90％的CpG位点已被甲基化。

但是在某些特定区域，如富含胞嘧啶和鸟嘌呤的CpG岛则未被甲基化。这与包含所有广泛表达基因在内的56％的哺乳动物基因中的启动子有关。1％—2％的人类基因组是CpG群，并且CpG甲基化与转录活性成反比。

2、蛋白质甲基化

蛋白质甲基化一般指精氨酸或赖氨酸在蛋白质序列中的甲基化。精氨酸可以被甲基化一次（称为一甲基精氨酸）或两次（精氨酸甲基转移酶（PRMTs）将两个甲基同时转移到精氨酸多肽末端的同一个氮原子上成为非对称性甲基精氨酸，或者在每个氮端各加一个甲基成为对称性二甲基精氨酸）赖氨酸经赖氨酸转移酶的催化可以甲基化一次、两次或三次。

在组蛋白中，蛋白质甲基化是被研究最多的一类。在组蛋白转移酶的催化下，S-腺苷甲硫氨酸的甲基转移到组蛋白。某些组蛋白残基通过甲基化可以抑制或激活基因表达，从而形成为表观遗传。蛋白质甲基化是翻译后修饰的一种形式。

内容参考：百度百科-甲基化

蛋白质甲基化检测常用方法？

优质回答蛋白质甲基化检测是研究蛋白质表观遗传修饰的一种重要方法之一。以下是常用的蛋白质甲基化检测方法：

1、免疫印迹（Western blotting）：使用特异性抗体结合甲基化蛋白质，在蛋白质电泳分离后进行检测。可以通过对不同样品的比较来定量甲基化水平。

2、免疫组织化学（IHC）：在组织切片上使用特异性抗体标记甲基化蛋白质，通过显色反应来可视化甲基化的位置和强度。

3、免疫共沉淀（Co-IP）：利用特异性抗体将甲基化蛋白质与其互作的蛋白质一起结合，然后使用Western blotting等方法检测共沉淀的蛋白质。

4、质谱法（MS）：通过质谱分析技术对蛋白质进行定性和定量检测。可以通过氨基酸残基的质量变化来判断是否发生了甲基化修饰。

5、甲基化特异性PCR（MSP）：利用特异性引物扩增甲基化或非甲基化的DNA序列，结合凝胶电泳分析来判断目标基因是否发生了甲基化。

蛋白质甲基化

这些方法可以单独或联合使用，根据实验目的和样品类型的不同选择合适的方法进行蛋白质甲基化检测。

人类基因工程进展如何了?什么时候实现长生不老?

优质回答《北京参考》：与衰老关系密切的因素有哪些

童坦君：环境与遗传因素影响着衰老进程。其中遗传控制起着关键作用。衰老并非单一基因决定，而是一连串"衰老基因"、"长寿基因"激活和阻滞以及通过各自产物相互作用的结果。DNA(特别是线粒体DNA)并不像原先设想的那么稳定，包括基因在内的遗传控制体系可受内外环境，特别是氧自由基等损伤因素的影响，会加速衰老过程。在环境还没尽善尽美的条件下，环境是影响衰老的重要因素。譬如我国解放前平均寿命只有35岁，而现在北京市民平均寿命约76岁。还有我国的长寿地方如新疆的和田、江苏的南通、广西的巴马，说明了环境很重要。老百姓延缓衰老能做到的也只有尽量改善环境。但是，同一个长寿村，为什么不是每个人都长寿呢同时说明遗传起着关键作用。在普通地域，常常有长寿家族，说明长寿基因可以通过遗传来表达。

世界卫生组织将60岁定为老年期的开始。人的衰老犹如春夏秋冬、花开花谢一样，是自然界的美丽现象，人虽然做不到永生，但是我们能追求健康长寿。探讨长寿的奥秘，是医学界的艰巨使命。如果做到80岁、90岁甚至100岁以前不显老，或者做到无病无痛而衰老呢？为此，笔者特意走访了我国初步解开衰老之谜的中国科学院院士、北京大学衰老研究中心主任、北京大学医学部童坦君教授。

人的自然寿命约120岁

《北京参考》人的寿命究竟有多长？

童坦君：法国著名的生物学家巴丰（Buffon）指出：哺乳动物的寿命约为生长期的5-7倍，通常称之为巴丰寿命系数。人的生长期约为20-25年，一次预计人的自然寿命为100-175年。海佛里克证明人类从胚胎到成人、死亡，其纤维母细胞可进行50次左右的有丝分裂，每次细胞周期约为2.4年，推算人类的自然寿命，应为120岁左右。虽然不同学者解答的方式各不相同，但是结论基本一致，目前一般认为人的自然寿命为120岁左右。

《北京参考》：100年以后人的寿命还是120岁吗？

童坦君：平均寿命受环境影响很大，但是各种动物的最高寿限都相当稳定。鼠类最高寿限约为3年，猴约为28年，犬约为34年、大象约为62年，而人类约为120岁。100年以后，老鼠的最高寿命还是3年。但是100年以后人的平均寿命势必会提高。譬如我国解放前后，平均寿命就提高了一大截。要提高人类最高寿命困难重重，需要进行基因改造，虽然目前科学家在果蝇、蠕虫中试验成功，对其进行某些基因导入或使一些基因突变（改造）则可达到延长其最高寿命的作用。

《北京参考》：作为个体，人的寿命能否预测？

童坦君：预测寿命有多长？是很多人都希望知道的。为迎合这种心理，国内外一些非正式医学书刊登了寿命预测法。预测的主要依据，是将影响健康的一些列因素罗列起来，对健康有利的，根据性质或程度，分别加寿一至数年，对健康不利因素，根据危害性质或程度，分别减寿一至若干年。最后，将全部数据加起来得到总和，再与固定寿命指数或寿命基数相加减便可得出预测到的寿命年龄。但是在现实生活中，基因在人体不同的发育阶段是怎样控制衰老演变的？不前还不清楚。因此，目前世界上还没有公认能正确预测人类寿命的方法。

肺最容易衰老

《北京参考》：人什么时候开始衰老？人体器官有衰老次序吗？

童坦君：衰老分生理成分分生理衰老与病理衰老。同一物种不同个体，即使同一个体不同的组织或器官其衰老也不相同。从出生到16岁前各组织器官功能增长快，从16--20岁左右开始到平稳期直到30---35岁，从35岁开始有的器官和组织功能开始减退，其衰老随增龄而增加。如果以30岁人的各组织器官功能为100的话，则每增一岁其功能下降为：(休息状态下)神经传导以 o．4％下降，心输出量以0．8％下降，肾过滤速率以1．0％下降，最大呼吸能力以1．1％下降。可以理解为肺最容易衰老。其次为肾脏的肾小球，再是心脏，而神经、脑组织衰老相对慢一些。各组织器官功能随增龄呈线形进行性下降，因此老年人容易患病，这是一般规律。但在现实生活中有的人衰老衰老的生物学指标

《北京参考》：那么，什么情况提示人衰老了

童坦君：制约哺乳动物衰老研究的一个重要因素就是缺少可靠、易测的评估生物学年龄的标志。我们在细胞水平、分子水平发现了一些指标，可作为衰老生物学标志，但是还只是在实验室阶段，离应用到生活中去还有很长的一段路要走。以下5个指标都和衰老有关，但单独使用都有欠缺与不足的地方：

一、成纤维细胞的体外增殖能力。根据细胞的衰老假说，成纤维细胞体外增殖能力是可靠的估算供者衰老程度的指标。

二、DNA损伤修复能力。多种 DNA损伤，如：染色体移位、DNA单双链断裂、片段缺失都随年龄积累。这一现象除与衰老过程中自由基生成率升高及抗氧化剂水平降低有关外，与DNA修复能力降低密切相关。作为估算DNA修复能力的指标包括非程序DNA合成、DNA聚合酶B及内切脱氧核糖核酸酶UV2DNase和AP2DNase。另外，检测各种DNA损伤的方法亦可用于检测该种DNA损伤的修复能力。

三、线粒体DNA片段缺失。线粒体 DNA片段缺失的检测可以毛发为材料，应用甚为便利，是一项很好的衰老生物学标志。

四、DNA甲基化水平。DNA甲基化是真核生物基因表达渐成性调节的重要机制，通过改变染色体的结构，影响DNA与蛋白质的相互作用，抑制基因表达。

五、端粒的长度。对人体不同的组织进行端粒长度检测，发现端粒长度与细胞的寿限相关，精子、胚胎的端粒最长，而小肠粘膜细胞的端粒最短。 Zglinicki等报道，氧化压力造成的单链断裂是端粒缩短的主要原因，过氧化氢诱导细胞出现衰老表型的同时，也加快端粒的缩短。因此，端粒长度不单是细胞分裂次数的"计数器"，而是一项细胞衰老的标志。

改善环境改变衰老

《北京参考》：与衰老关系密切的因素有哪些

童坦君：环境与遗传因素影响着衰老进程。其中遗传控制起着关键作用。衰老并非单一基因决定，而是一连串"衰老基因"、"长寿基因"激活和阻滞以及通过各自产物相互作用的结果。DNA(特别是线粒体DNA)并不像原先设想的那么稳定，包括基因在内的遗传控制体系可受内外环境，特别是氧自由基等损伤因素的影响，会加速衰老过程。在环境还没尽善尽美的条件下，环境是影响衰老的重要因素。譬如我国解放前平均寿命只有35岁，而现在北京市民平均寿命约76岁。还有我国的长寿地方如新疆的和田、江苏的南通、广西的巴马，说明了环境很重要。老百姓延缓衰老能做到的也只有尽量改善环境。但是，同一个长寿村，为什么不是每个人都长寿呢同时说明遗传起着关键作用。在普通地域，常常有长寿家族，说明长寿基因可以通过遗传来表达。

端区长度随增龄缩短 女性比男性长寿

《北京参考》：人的衰老有性别差异吗

童坦君：流行病学调查表明，人类女性比男性长寿。从分子水平如何解释女性寿命比男性长这一普遍的生命现象呢这得从衰老机理说起，比较公认的如氧自由基学说，还有现代的DNA损伤修复学说、线粒体损伤学说以及端区假说等。下面将目前国际上衰老研究的热点结合我们自身的研究工作介绍如下，人类除干细胞外，大多数体细胞端区长度随年龄增加而缩短，而体外培养的细胞端区长度随传代而缩短；端区缩短到一定程度，细胞不再分裂，即不能传代，最终衰老直至死亡。端区是指染色体末端的特殊结构，此结构可防止两条染色体末端的DNA链(又名脱氧核糖核酸，它是蕴含遗传信息的遗传物质)因互相交联而造成染色体的畸变。研究中发现，相同年龄组的成年男性的端区长度长于女性，但随增龄端区长度缩短速率却比女性快，每年差3bp。

《北京参考》：人能够改变衰老吗

童坦君：运动医学专家研究表明，心肺功能、骨质疏松情况、肌肉力量、身体的耐久力、胆固醇水平、血压等，通过长年锻炼或参加体力劳动、保健是可以改善的。难以改善的指标，只有头发的变白与皮肤弹性减退及萎缩变薄两项。从分子水平讲，我们在细胞衰老相关基因及信号传递通路的先后研究中发现抑癌基因p16通过调节1Kb蛋白活性，不通过端粒酶，就可影响端粒长度、

DNA修复能力与细胞寿命，初步阐明 p16是人类细胞衰老遗传控制程序中的主要环节。这是我国在人类细胞衰老机理研究上取得的突破，还发现衰老相关基因p2 1可保护衰老细胞免于凋亡。至于还有哪些基因管着衰老、怎么管着衰老的，都是人类将要继续研究的课题。

《北京参考》：老百姓目前如何做到延缓衰老

童坦君：改善内外环境--遵循平衡饮食、适当运动、心理平衡原则。对于好的环境因素，我们充分利用它；对于不好的因素，要了解它、调控它。平平常常普普通通轻轻松松《北京参考》：童老您今年多大年纪您看上去很精神，请介绍一下您的养生之道。

童坦君：我71岁。老年人要平平常常过日子，不要有压力。

我觉得健康老人最重要的是双腿灵、手脚要利落，不要老是坐着不动或躺着。如能胜任长途步行，则反映心脏功能良好。值得一提的是，老年人不要一看电视就好几个小时。对于饮食要普普通通，不要太挑剔，也不忌口，譬如说肥肉，我也吃它一口，但总量不要太多。在心理方面，平时要做高兴的事，以求轻轻松松。譬如爬山时，你可以什么事情都不想。老年人退休后的生活也可以出彩儿，但不要太累；帮着带带孙子，其实是最幸福的事情。

以崇尚科学为荣以愚昧无知为耻

《北京参考》：您当初从事衰老研究工作是怎么想的

童坦君：据统计，一个人一生的医药费用有三分之二花在老年阶段，随着老年人的增多，其医疗费用将成为家庭和社会的沉重负担，因此老年医学越来越重要。对衰老的研究目的就是要提高老年人的生命质量，延长老年人的健康期、缩短带病期而不仅仅是多活几年。衰老研究是一个年轻的学科，过去的研究方向是整体器官研究，现在是在细胞水平方面研究，以后还要做模式动物研究，但是又不能把动物研究的直接结果用在人的身上，因此，衰老研究还要多样化，不仅要在细胞水平做，还要在器官水平、整体水平做，这样衰老机理研究才能跟上国际与时代。老年医学基础研究对老年临床医学有着重要的作用。我国老年医学基础研究还比较薄弱，如掉队就很难赶上，我们应以崇尚科学为荣，以愚昧无知为耻，我国虽然是人口大国，但是衰老研究工作并不矛盾，在国际上应该处于先进行列。

美科学家衰老新解 人类寿命是可以改变的

2005年02月07日 09:12 新华网

美国《新闻周刊》1月17日一期刊登一篇题为《岁月的皱纹》的文章，介绍五位科学家对衰老的生物化学过程提出的新解释；他们有一个共同的认识，即人类的寿命并不是固定不变的。文章摘要如下：

虽然死亡与纳税一样不可避免，但是未来人们的衰老过程会变慢，寿命也会明显延长。五位科学家对衰老的生物化学过程提出了新的解释，为益寿延年药物的问世敞开了大门。虽然他们的研究方法不尽相同，但都有一个共同的认识，即人类的寿命并不是固定不变的。增强：目标基因在抗衰老方面更加活跃,几年前，分子遗传学家辛西娅·凯尼恩的学生拿着一盘蚯蚓问过往行人他们认为这些蚯蚓有多大。多数人说，它们只有5天那么大。他们并不知道凯尼恩已经修补了这些蚯蚓的基因。这些蠕动的生物的健康状况完全像刚出生5天的样子，但实际上它们已经出生144天了 — 这是它们正常寿命的6倍。

十年来，凯尼恩坚持不懈的研究已经表明：通过改变激素水平增强约100种基因的功能，“就可以轻而易举地使寿命大为改变”，至少蚯蚓是这样。这些基因有的能够产生抗氧化剂；有的能够制造天然的杀菌剂；有的则参与将脂肪运送到整个身体；还有一些被称作是监护人，据凯尼恩说，它们“能够使细胞成分保持良好的工作状态”。一般来说，这些基因越活跃生物的寿命就可能越长。

1993年，凯尼恩关于蚯蚓基因的研究成果首次发表，持怀疑态度者预言这项成果在人类身上行不通。科学家们仍不了解人类和蚯蚓寿命长短如此悬殊的确切原因，更不知道改变蚯蚓寿命长短对人类来说可能意味着什么。不过，蚯蚓的细胞构成很大程度上与高等哺乳动物十分相似。这项发现为生产保健营养品的长生公司打开了大门，该公司正在尝试开发一种药物，这种药物能够产生与凯尼恩的基因修改相同的效果。凯尼恩说：“我并不是说改变一些基因，人类就能够长生不死，但是这可以使80岁的老人看上去像40岁的样子。”对此，谁会反对呢？

压力：长期紧张使细胞衰老得更快

如果你抱怨压力使你又增添了新的皱纹或白发，很有可能你是对的。

《国家科学院学报》去年秋季发表的一项研究报告为你的这种看法提供了科学依据。参与这项研究的加州大学精神病学助理教授埃莉莎·埃佩尔和她的同事们发现，长期处于紧张状态，或仅仅是感到了紧张，就能明显缩短端粒的长度。端粒就是细胞内染色体端位上的着丝点，可用来衡量细胞衰老过程。端粒越短，细胞的寿命就越短，人体衰老的就越快。

埃佩尔对39名年纪在20岁—50岁之间的女性进行了研究，她们的孩子有的患严重的慢性病，比如大脑性麻痹。埃佩尔将她们与同一年龄组但孩子都很健康的另外19名母亲进行了比较。母亲照顾患病小孩的时间越长，她的端粒就越短，而且她所面临的氧化压力（释放损害DNA的自由基的过程）就越大。与感觉压力最小的妇女相比，两组女性中自称压力最大的人，其端粒与年长她们10岁的人相当。

虽然埃佩尔承认要想证实她的发现还需要进行更多的研究，但是她认为这个结果可能有积极意义。她说：“既然我们认为我们能够看到压力会造成细胞内的损伤，人们可能会更加重视精神健康。”她补充说，DNA受损可逆转是“绝对”有希望的，“改变生活方式，学会化解压力，就有可能改进你的生活质量、情绪和延长寿命”。

限制：严格控制卡路里摄取可能减缓衰老

1986年，当伦纳德·瓜伦特第一个提出通过限制卡路里的摄取来研究生物学的衰老时，这个主意听上去荒唐可笑。然而在过去十年中，研究人员主要了解为什么突然降低卡路里的摄取能激发一种名为SIR2的基因的活性并能延长简单生物体的寿命，而且取得了很大进展。

瓜伦特和一位名叫戴维·辛克莱的哈佛大学研究者都是这方面的顶尖专家，他们主要研究名为“sirtuins”的抗衰老酶，这是SIR2或哺乳动物身上的与SIR2类似的SIRT1所产生的蛋白家族。瓜伦特的实验已经搞清楚了SIR2背后的很多基本分子过程。例如一种名为NADH的天然化学物质可以抑制“sirtuins”发挥作用；他们已经确认NADH含量较低的酵母存活的时间更长。辛克莱发现白藜芦醇与限制卡路里摄取有关联。研究表明，酵母在大剂量白藜芦醇的作用下能延长寿命70％。

因为很少有人愿意大幅度限制卡路里的摄取，瓜伦特就开始寻找一种有相同功效的药剂。长生公司也开始利用瓜伦特的研究成果，这意味着有朝一日不用再提节食这个字眼，人类或许照样能从限制卡路里摄取中获得好处。

补给：两种化学物质使老鼠变年轻

据《国家科学院学报》2002年发表的研究报告说，加州奥克兰研究所儿童医学专家布鲁斯·埃姆斯和他的同事把两种在体细胞中发现的化学物质 — 乙酰基L肉碱和α硫辛酸 — 给老鼠吃。这不仅使老鼠在解决问题和记忆测试中表现更佳，而且行动起来也更加轻松和充满活力。

研究人员确认，不同化学物质混合起来能够改善线粒体和细胞器的功能，而细胞器是细胞主要的能量来源。埃姆斯在一项研究中发现，当加入过氧化铁或过氧化氢的时候，硫辛酸能保护细胞不被氧化。

衰老：透过现象看本质

一、前言

当前，生命科学有关衰老机制的研究，正处于百花齐放、硕果累累的时期(Comfort, 1979; Medvedev, 1990; Hayflick, 1998; Kirkwood, 1999; Warner, 2005; Yin & Chen, 2005)，然而，由于衰老过程极其复杂，影响因素千变万化，又由于各个领域研究工作者的知识局限和专业偏见，我们实际面临的是一个鱼龙混杂，莫衷一是的混乱局面(Medvedev, 1990; Olshansky et al. 2002; de Grey et al., 2002; de Magalhaes, 2005)。

在这篇论文中，我们将首先简明地回顾有关衰老机理研究的重要进展，探讨在衰老过程中，遗传基因调控与不可避免的环境因子损伤的相互作用。接着，我们强调指出，为了研究真正意义上的衰老过程，应该将注意力集中在健康状态下的种种生理性老化改变，而不是病理性变化。例如，生物体内蛋白质的增龄性损变是一个最为普遍存在的老化现象。在详细阐述自由基氧化和非酶糖基化生化过程，以及熵增性老年色素形成生化机理后，重点探讨了羰基毒化（应激）在衰老过程中的特殊重要意义（Yin & Brunk,1995）。最后，透过现象看本质，提出生化副反应损变失修性累积是生理性衰老过程的生化本质。

二、衰老理论概述和对衰老机理研究的总体评论

大量的生命现象和实验事实提示，尽管少数低等动物的死亡显示出有一些神秘的“生命开关”在起作用，但衰老过程，尤其是高等动物在成年后的衰老过程已被清楚地认识到是一个受环境因素影响的缓慢渐进的损伤和防御相拮抗的过程。大量现行的重要的衰老研究成果都无可争辩地显示了这一点(Comfort, 1979; Medvedev, 1990; Hayflick, 1998; Yin, 2002)。为了便于分析和讨论，我们首先列出数十种迄今最为重要的衰老学说：

整体水平的衰老学说主要有：磨损衰老学说(Sacher 1966)、差误成灾衰老学说(Orgel 1963)、代谢速率衰老学说、自体中毒衰老学说(Metchnikoff 1904)、自然演进衰老学说（程控学说）、剩余信息学说（程控学说）、交联衰老学说;

器官水平的衰老学说有：大脑衰退学说、缺血损伤衰老学说、内分泌减低衰老学说(Korencheysky, 1961)、免疫下降衰老学说(Walford 1969)；

细胞水平的衰老学说有：细胞膜衰老学说(Zs.-Nagy, 1978)、体细胞突变衰老学说(Szilard, 1959)、线粒体损伤衰老学说(Miquel et al., 1980)、溶酶体（脂褐素）衰老学说(Brunk et al., 2002)、细胞分裂极限学说（程控学说）；

分子水平的衰老学说有：端粒缩短学说（程控学说）、基因修饰衰老学说、DNA修复缺陷衰老学说(Vilenchik, 1970)、自由基衰老学说(Harman, 1956, 2003)、氧化衰老学说(Sohal & Allen, 1990; Yu & Yang, 1996)、非酶糖基化衰老学说(Cerami, 1985)、羰基毒化衰老学说(Yin & Brunk, 1995)和微量元素衰老学说(Eichhorn, 1979)等等。

其它重要的衰老学说还有熵增衰老学说(Sacher 1967, Bortz, 1986)、数理衰老学说和各种各样的综合衰老学说(Sohal, 1990; Zs.-Nagy, 1991; Kowald & Kirkwood, 1994)。从上述26种主要的衰老学说可以初略的看出绝大多数衰老学说（22种）认为，衰老是因生命过程中多种多样的外加损伤造成的后果。简言之，是一个被动的损伤积累的过程。

应该说明的是在4种归类为“程控学说”的衰老理论中，细胞分裂极限学说和端粒缩短学说所观察研究的所谓“细胞衰老”与动物整体的衰老有着很大的差别。就“细胞不分裂”这个概念本身而言，并不是“细胞衰老”的同义词。解释很简单，终末分化的神经细胞和绝大多数肌肉细胞在生命的早期（胎儿或婴儿）时期完成了分化以后，便不再分裂，却仍然健康的在动物体内延用终身(Sohal, 1981; Porta, 1990)。近来Lanza等甚至用体外培养接近倍增极限的胎牛二倍体成纤维细胞作为供核细胞成功地培育出了6只克隆牛(Lanza et al., 2000)，所述的6只克隆牛的端粒比同龄有性生殖牛还长。其实，从衰老过程的常识（或定义：衰老是生物体各种功能的普遍衰弱以及抵抗环境伤害和恢复体内平衡能力逐渐降低的过程）的角度来讲：端粒缩短与细胞和整体动物的增龄性功能下降基本无关。因篇幅所限，本文不作详谈(Wakayama et al. 2000; Cristofalo et al., 2004)。

生命科学对于遗传因子与环境损伤各自如何影响衰老进程的认识经历了漫长的“各自为证”的阶段。经过遗传生命科学家几十年的辛勤探索，现已实验确定的与衰老和长寿有关的基因已达几十种(Finch & Tanzi 1997; Warner, 2005;)，例如：age-1, Chico, clk-1, daf-2, daf-16, daf-23, eat-2, gro-1, hsf-1, hsp-16, hsp-70, Igflr+/-, indy, inR, isp-1, KLOTHO, lag-1, lac-1, MsrA, mth, αMUPA, old-1, p66sh, Pcmt, Pit-1, Prop-1, ras2p, spe-26, sag, sir2, SIRT1, sod1 基因等等(Hamet & Tremblay, 2003; Warner, 2005)。这些寿命相关基因可被大致分为四类：1）抗应激类基因（如，抗热休克，抗氧应激类）；2）能量代谢相关基因（如，胰岛素/胰岛素因子信号途径，限食或线粒体相关基因）；3）抗损伤和突变类基因（如，蛋白质和遗传因子的修复更新等）；4）稳定神经内分泌与哺乳动物精子产生的相关基因等。好些“寿命基因”的生物学功能目前还不是很清楚。

另外，研究发现的与细胞分裂和衰老相关的细胞周期调控因子有CDK1、PI3K、MAPK、IGF-1和 P16等等(Wang et al., 2001; de Magalhaes, 2005)。因此，生命科学家已经清醒地认识到确有与衰老和长寿相关的基因，但掌管寿命长短的遗传因子不是一个或几个，也不是一组或几组，而是数以百计的遗传因子共同作用的结果(Holliday, 2000; Warner, 2005)。衰老过程是与生理病理相关的，在调控、防御、修复、代谢诸多系统中的多个基因网络共同协调，抵御种种环境损伤的总结果。总之，衰老是先天（遗传）因素和后天（环境）因素共同作用的结果，已逐渐成为衰老生物学研究领域公认的科学事实。

认清了动物衰老的上述特征，关于衰老机制的研究便可理性地聚焦在（分子层面上的）损伤积累和防御修复的范围之内。

三、衰老的生理性特征和潜藏的分子杀手

为了讨论真正意义上的衰老机制，有必要对衰老和老年疾病作较为明晰的界定。一般来讲，学术界普遍认同：衰老不是一种疾病。衰老机制主要研究的是生物体健康状态下的生理性老化改变。

考虑到衰老过程是一个普遍存在的、渐进性的、累积性的和不可逆的生理过程,因此造成生理性衰老的原因应该是有共性的损伤因素(Strehler, 1977)。这些因素造成的积累性的，不可逆的改变才是代表着实际意义的衰老改变。

其实无论是整体水平、器官水平还是细胞水平的衰老改变归根结底还是分子水平的改变，是分子水平的改变分别在不同层次上的不同的表现形式而已。许多非疾病性衰老改变，例如增龄性血管硬化造成的血压增高，又例如胶原交联造成的肺纤维弹性降低和肺活量下降，还有皮肤松弛，视力退化，关节僵硬等等都隐含着生物大分子的内在改变(Bailey, 2001)。这些改变从整体和组织器官的角度来讲不算生病，但分子结构已经“病变”了。例如，蛋白质的交联硬化就是一个最为常见的不断绞杀生命活力的生化“枷锁”，即使是无疾而终的老人，体内蛋白质的基本结构与年轻人的相比也早已面目全非了。生物体内蛋白质的增龄性损变和修饰是一个普遍存在的老化现象。衰老的身体，从里到外、从上到下都可观察到增龄性的蛋白质损变。

当然，许多学者会毫不犹豫地赞同，基因受损应该是导致衰老的重要原因之一。然而，‘衰老过程为体细胞突变积累’的假说却遭到了严谨的科学实验无情地反驳，例如，辐射损伤造成遗传因子突变在单倍体和二倍体黄蜂(wasp)身上应该造成明显的寿差，但研究结果表明，DNA结构遭受加倍辐射损伤的二倍体黄蜂的寿命与单倍体黄蜂相比没有出现显著性的寿命差别，否定了上述推测 (Clark & Rubin, 1961; Lamb, 1965)。另外，大量的生物医学研究表明，衰老过程中DNA损伤和突变的增加主要导致病理性改变(Bohr, 2002; Warner, 2005)，比如，造成各种各样的线粒体DNA的疾病(Holliday, 2000; Wallace, 2003)以及癌变的产生等。考虑到衰老过程明显的生理特征，蛋白质的增龄性损伤和改变则显然比遗传物质的损伤、变构对“真正衰老”做出了更多“实际的贡献”(Kirkwood,1999; Ryazanov & Nefsky,2002; Yin & Chen, 2005)。

另外，Orgel (1963) 提出的“差误成灾衰老学说”认为：衰老是生物体对‘蛋白质合成的正确维护的逐渐退化’也遇到了科学实验的强烈挑战而基本被否定(Gallant & Palmer 1979; Harley CB et al., 1980)。Harley等人(1980)的研究表明：‘体外培养的人体成纤维细胞在衰老过程中蛋白质的合成错误没有增加’（注意，对于蛋白质来说，氧化应激几乎为无孔不入和无时不在的生命杀手）。进而，该领域的科学家们越来越清楚地认识到,蛋白质的表达后损变才是生命活动和衰老的最主要的表现。因为与衰老相关的蛋白质变构在衰老身体的各个部位比比皆是（如身体各器官组织的增龄性纤维化和被种种疾病所加速的纤维化），而且组织内蛋白质的衰老损变是最终的也是最普遍的衰老现象。事实上，老化蛋白质损伤几乎在每个衰老假说中都有所涉及。因此，本论文的分析和讨论的重点将聚焦在蛋白质的损伤和修复与衰老的相关性等范畴。

总的来说，蛋白质的合成、损变与更新贯穿于整个生命过程中。在生命成熟以后，蛋白质的合成与降解（）处于动态平衡中。随着年龄增长，这个平衡逐渐出现倾斜(Bailey, 2001; Terman, 2001)。衰老的生物体细胞内无论是结构蛋白还是功能性蛋白质的损伤和改变的报道比比皆是(Stadtman, 1992, 2003; Rattan, 1996; Ryazanov & Nef

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